Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Вторник, 24 октября 2017 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Разделы сайта
Навигация
Сотрудничество
Конференции и семинары МАКМАХ и НИИАХ
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия (КМАХ)
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Рассылка
Новости сайта

Вопросы и ответы

Антибиотикорезистентность


[ Задайте вопрос ]


Оглавление / Антибиотикорезистентность

Вопрос


 Ответ
 
Существуют ли виды Candida, устойчивые к флуконазолу?

Да, существуют. Так, большинство штаммов Candida krusei и Candida glabrata природно резистентны к флуконазолу [1].

У Candida albicans отмечается появление приобретенной резистентности к флуконазолу, обусловленной следующими механизмами:

  1. Активный выброс (эффлюкс) препарата. [2, 3].
  2. Недостаточное поступление препарата внутрь клетки, обусловленное снижением проницаемости мембраны [2].
  3. Мутация мишени действия препарата [2].

Согласно результатам, полученным Global Antifungal Surveillance Group при изучении 20900 клинических штаммов Candida spp., выделенных в 40 микробиологических лабораториях из 26 стран, резистентность С.albicans к флуконазолу составляет 0,8% [4]. Уровень резистентности С.albicans к флуконазолу в отдельных странах представлен в таблице 1.


Таблица 1. Уровень резистентности С.albicans к флуконазолу в отдельных странах [4]


СтранаРезистентность (%)
Аргентина0,7
Австралия9,9
Бельгия0,2
Чешская республика1,4
Франция0,9
Германия3,4
Нидерланды0,8
Португалия10,9
ЮАР0,5
Испания0,6
Швеция1,1
Швейцария2,9
Таиланд1,7
Турция3,0
Великобритания0,2
Венесуэла22,8

В качестве альтернативы флуконазолу, при лечении кандидозов, вызванных флуконазол резистентными штаммами, можно выделить следующие подходы: назначение высоких доз флуконазола (400 мг/день); пероральное назначение итраконазола; парентеральное назначение амфотерицина В (до 1 мг/кг/день) или липосомального амфотерицина [5].

Кроме того, активностью по отношению флуконазол резистентным штаммам С.albicans обладают новые азолы (вориконазол). Однако они еще не разрешены к клиническому использованию в РФ.


Литература

  1. Collin B, Clancy CJ, Nguyen MH. Antifungal resistance in non-albicans Candida species. Drug Resistance updates, 1999; 2: 9-14
  2. Hitchock C. Resistance of Candida albicans to azole antifungal agents. Biochem Society Transactions, 1993; 21: 1039-1047
  3. Vanden Bossche H, Marichal P, Odds F. Molecular mechanisms of drug resistance in fungi. Trends Microbiol, 1994; 2: 393-400
  4. Meis J, Petrou M, Bile J et al. A global evaluation of the susceptibility of Candida species to fluconazole by disk diffusion. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 2000; 36: 215-23
  5. Review of AIDS Literature. IDCP, 2000; 9: 403


Вернуться в начало


Имеются ли литературные данные, свидетельствующие, что скорость роста резистентности к макролидам связана с частотой назначения и расширением показаний для азитромицина? Могут ли длительные субингибирующие концентрации, создаваемые азитромицином в организме, являться серьезной базой для формирования последующей резистентности к макролидам?

В последние годы во многих странах мира отмечается неуклонный рост устойчивости пневмококков (Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae) и b-гемолитических стрептококков группы А (Streptococcus pyogenes, S.pyogenes) к макролидным антибиотикам. В связи с тем, что для макролидов характерна полная или частичная перекрестная устойчивость, резистентные к эритромицину штаммы всегда устойчивы к другим 14- и 15-членным макролидам. Это позволяет использовать термин «устойчивость к макролидам» без указания субстрата.

Одним из общепризнанных факторов, способствующих развитию резистентности, является потребление антибиотиков [1]. Существование корреляции между назначением макролидов и развитием устойчивости к ним было продемонстрировано исследователями из различных стран мира. В Финляндии рост частоты устойчивости S.pyogenes к макролидам был связан с высоким общим потреблением макролидов, и после его ограничения было отмечено существенное уменьшение резистентности [2]. Авторы из Испании, Италии и Словении обнаружили связь между потреблением макролидов длительного действия (кларитромицин и азитромицин) и ростом резистентности [3-5]. В поддержку этого наблюдения можно отнести и данные многоцентрового исследования «Alexander Project», в котором в 6 исследованных странах (Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и США) была выявлена четкая связь между потреблением макролидов длительного действия и ростом устойчивости S.pneumoniae к макролидам [6].

Была выдвинута концепция «селективных окон», объясняющая подобные корреляции [7]. Согласно ей, популяция бактерий, обладающая детерминантами устойчивости к антибиотикам, отбирается под селективным давлением концентарций антибиотиков, которые подавляют или замедляют рост чувствительной популяции. Длительность воздействия на бактериальные популяции этих селективных концентраций и количество подобных воздействий, вероятно, являются наиболее важными факторами, определяющими селективность антибактериальных режимов в отношении развития резистентности. Антибиотики с низкими Сmax и продолжительным периодом полувыведения, к которым можно отнести и кларитромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин, создают более продолжительные «селективные окна», а, следовательно, повышают вероятность развития резистентности. Длительные субингибирующие концентрации могут также способствовать появлению новых мутаций. Так было показано, что последовательное субкультивирование чувствительных штаммов S.pneumoniae на питательных средах, содержащих субингибирующие концентрации азитромицина, приводило к селекции азитромицинрезистентных штаммов [8].

Альтернативным объяснением может служить то, что выявленные корреляции являются результатом преодоления «порога» селективного давления общего количества макролидов, потребляемого в определенной популяции [9]. В этом случае появление на рынке новых макролидов внесло вклад в увеличение общего использования макролидов, которое, превысив критический «порог» (по мнению ряда авторов [10] он составляет 2 DDD/1000 жителей/день), и обусловило рост частоты резистентности.

Улучшение фармакодинамических и фармакокинетических параметров современных макролидов, безусловно, способствовало расширению показаний для их использования и, соответсвенно, росту их потребления. Однако было бы ошибочным расценивать распространение резистентность к макролидам как результат широкого назначения, упуская из вида распространенную практику неразумного их использования, например, при вирусных инфекциях дыхательных путей, которое может составлять до 20% общего потребления макролидов [11]. Поэтому очевидно, что тактика отказа от использования одних антибиотиков (например, макролидов) и замены их на другие, без изменения практики необоснованного назначения антибиотиков, просто приведет к появлению других проблем с антибиотикорезистентностью.


Т.М. Богданович, НИИ антимикробной химиотерапии


Литература

  1. Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996;38 (Suppl A):117-32.
  2. Seppala H., Klankka T., Vuopio-Varkila J., Muotilala A., Helenius H., Lager K., Huovinen P. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997;337:441-6.
  3. Perez-Trallero E., Urbieta M., Montes M., Ayestaran I., Marimon J.M. Emergence of Streptococcus pyogenes strains resistant to erythromycin in Gipuzkoa, Spain. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998;17:25-31.
  4. Cornaglia G., Ligozzi M., Mazzariol A., Valentini M., Orefici G., Fontana R. Rapid increase of resistance to erythromycin and clindamycin in Streptococcus pyogenes in Italy, 1993-1995. The Italian Surveillance Group for Antimicrobial Resistance. Emerg Infect Dis 1996;2:339-42.
  5. Cizman M., Pokorn M., Seme K., Orazem A., Paragi M. The relationship between trends in macrolide use and resistance to macrolides of common respiratory pathogens. J Antimicrob Chemother 2001;47:475-7.
  6. Baquero F. Evolving resistance patterns of Streptococcus pneumoniae: a link with long-acting macrolid consumption? J Chemother 1999;11(1):35-43.
  7. Baquero F., Negri M. Strategies to minimize the development of antibiotic resistance. J Chemother 1997;9 (Suppl 3):38-44.
  8. Pankuch G.A., Jueneman S.A., Davies T.A., Jacobs M.R., Appelbaum P.C. In vitro selection of resistance to four b-lactams and azithromycin in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:2914-8.
  9. Dagan D., Klugman K.P., Craig W.A., Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in respiratory tract infection is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001;47:129-40.
  10. Granizo J.J., Aguilar L., Casal J., Garcia-Rey C., Dal-Re R., Baquero F. Streptococcus pneumoniae resistance to erythromycin and penicillin in relation to macrolide and b-lactam consumption in Spain (1979-1997). J Antimicrob Chemother 2000;46:767-73.
  11. Gonzales R., Steiner J.F., Sande M.A. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. J Am Med Assoc 1997;278:901-4.


Вернуться в начало


У пациента из гнойного очага в ушной полости выделен метициллиночувствительный штамм Staphylococcus aureus (MSSA), устойчивый к амоксициллин/клавуланату…

Полный вопрос:


У пациента из гнойного очага в ушной полости выделен метициллиночувствительный штамм Staphylococcus aureus (MSSA), устойчивый к амоксициллин/клавуланату. Данный результат был подтвержден двумя методами - диско-диффузионным и определением пограничных концентраций значений МПК (с помощью автоматического анализатора Sceptor). При определении чувствительности проводился контроль качества с использованием референтных штаммов.

Результаты антибиотикограммы (МИК):

  • Устойчивость к: пенициллину, амокициллин/клавуланату, хлорамфениколу.
  • Чувствительность к: оксациллину, цефалоспоринам I-III поколений, ампициллин/сульбактаму, имипенему, рифампину, клиндамицину, тетрациклину, гентамицину, триметоприму/сульфаметоксазолу, ванкомицину.

Как можно это объяснить данный феномен? Является ли клавуланат более слабым ингибиторам стафилококковых бета-лактамаз? Можно ли рекомендовать цефалоспорины для лечения данного пациента?


Ответ на данный вопрос однозначный - если штамм S.aureus чувствителен к оксациллину, то его можно лечить и антистафилококковыми пенициллинами, и ингибиторозащищенными пенициллинами, и цефалоспоринами (за исключением некоторых представителей III поколения), и карбапенемами. Если же штамм S.aureus резистентен к оксациллину - значит это MRSA и ни один из бета-лактамных антибиотиков не может быть применён для терапии вызванных им инфекций.

Из бета-лактамов достаточно определять чувствительность только к оксациллину. Результаты же определения чувствительности к другим бета-лактамам не только практически всегда бесполезны, но и, иногда, вредны, так как могут ввести в заблуждение как микробиолога так и клинициста.

Что же касается лабораторного феномена резистентности к амоксициллин/клавуланату - это можно объяснить тем, что существует 4 типа стафилококковых бета-лактамаз - А, B, C, D (что обуславливает резистентность к бензилпенициллину, амино-, уреидо- и карбоксипенициллинам), которые обладают несколько различной гидролитической активностью в отношении различных бета-лактамов и несколько различной чувствительностью к ингибиторам бета-лактамаз. По-видимому, у выделенного Вами штамма имеет место гиперпродукия бета-лактамаз с меньшей чувствительностью к клавулановой кислоте, что, однако не имеет существенного клинического значения.


А.В. Дехнич, НИИ антимикробной химиотерапии


Вернуться в начало


В литературе встречается термин «мультирезистентность», происходящий от англ. multiresistance. Каково точное определение этого понятия? Как понимать термин «полирезистентность»?

Мультирезистентность, множественная резистентность, полирезистентность - это все синонимы. Каждый из этих терминов может употребляться в русском языке.

По определению зарубежных специалистов, multiresistance - это резистентность микроорганизма к двум или более антимикробным препаратам (обычно учитывают резистентность к антибиотикам разных химических классов). Т.е., например, резистентность синегнойной палочки к гентамицину и тобрамицину не рассматривают как множественную резистентность, тогда как резистентность к ампициллину и к стрептомицину у энтерококков - это уже полирезистентность. Штаммы энтеробактерий стабильно дерепрессированные гиперпродуценты хромосомных бета-лактамаз класса AmpC (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Providencia spp. и др.) или продуценты бета-лактамаз расширенного спектра действия - БЛРС (например, Klebsiella spp., E.coli), резистентные к пенициллинам и цефалоспоринам различных поколений, обычно считаются полирезистентными. Классическим и наиболее ярким примером множественно резистентных микроорганизмов являются метициллинорезистентные штаммы стафилококков, поэтому аббревиатуру MRSA часто расшифровывают не как «метициллинорезистентные Staphylococcus aureus», а как «множественно резистентные S.aureus».

Кроме того, к этим же терминам (полирезистентность, мультирезистентность и пр.) имеют отношение такие понятия как перекрестная и ассоциированная резистентность.

Перекрестная резистентность - это когда возникает резистентность к нескольким антибиотикам одного класса или разных, но имеющих общую мишень действия. Например, стафилококки, имеющие MLSB-тип резистентности за счет изменения мишени действия (рибосом) одновременно приобретают резистентность ко всем макролидам, и линкосамидам.

Ассоциированная резистентность отмечается в случаях, когда гены, кодирующие разные механизмы резистентности находятся рядом на хромосомах или плазмидах и передаются вместе. Пример - MRSA, которые резистентны не только ко всем бета-лактамам (за счет продукции дополнительного пенициллиносвязывающего белка), но и к аминогликозидам, тетрациклинам, макролидам, линкосамидам, фторхинолонам и др.


Ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. Стецюк Ольга Ульяновна


Вернуться в начало


Какая существует альтернатива назначению фосфомицина при ИМП у беременных, если есть резистентность E.coli к ампицилину?

Обладая уникальным механизмом действия, фосфомицин в настоящее время является препаратом выбора для лечения острого цистита и бессимптомной бактериурии у беременных, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе ампициллин-R E.coli.

Учитывая тот факт, что резистентность E.coli к ампициллину в большинстве случаев обусловлена продукцией бета-лактамаз широкого спектра класса А, которые гидролизуют аминопенициллины и цефалоспорины I, то при выделении у беременной с ИМП ампициллин-R E.coli в качестве альтернативы фосфомицину могут быть использованы следующие препараты - ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III, гентамицин и нитрофурантоин. Также необходимо учитывать нозологическую форму ИМП, назначая при остром цистите и бессимптомной бактериурии пероральные препараты (амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II (цефуроксим) и нитрофурантоин), а при пиелонефрите - инъекционные с переходом на пероральные препараты (цефалоспорины II-III, амоксициллин/клавуланат и гентамицин).

Источники:

  1. Livermore D.M. b-Lactamases in Laboratory and Clinical Resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 557-84.
  2. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs 1997; 53 (4): 637-56.
  3. Delzell J.E. Jr., Lefevre M.L. Urinary tract infections during pregnancy. Am Fam Physician 2000; 61: 713-21.
  4. Лоран О.Б., Рафальский В.В. Инфекции мочевыводящих путей. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. - 384 стр.

А.Н. Шевелев, н.с. НИИ антимикробной химиотерапии


Вернуться в начало





Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2017 НИИАХ СГМА  website@antibiotic.ru