Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Четверг, 30 марта 2017 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Loading
Разделы сайта
Навигация
Сотрудничество
Конференции и семинары МАКМАХ и НИИАХ
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия (КМАХ)
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Конкурс клинических наблюдений
Рассылка
Новости сайта

Даптомицин - первый представитель нового класса антибиотиков

Опубликовано: Понедельник, 13 марта 2006 г. - 08:50
Тема: Антимикробные препараты
Раздел: Практические рекомендации и руководства
 Версия для печати

В последние три десятилетия значительно увеличилось число случаев внутрибольничных инфекций, вызванных золотистым стафилококком и энтерококками, резистентными к антимикробным препаратам. Кроме того, метициллинорезистентный S.aureus (MRSA) наряду с нозокомиальными всё чаще вызывает внебольничные инфекции. Гликопептидный антибиотик ванкомицин в течение многих лет оставался препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA, однако чрезмерное использование ванкомицина привело к недавнему появлению первых случаев резистентности. К другим препаратам, применяемым в настоящее время для лечения инфекций, вызванных MRSA, относятся гликопептид тейкопланин, комбинация стрептограминов хинупристин/дальфопристин и оксазолидинон линезолид. Однако, клиническая ценность каждого из этих препаратов ограничена одним или более факторами, включая спектр антибактериальной активности, сложность схемы введения, побочные эффекты и нарастание распространённости резистентных штаммов. Неудивительно поэтому, что поиск новых антибактериальных препаратов, активных в отношении грам(+) инфекций, остаётся приоритетной сферой в области разработки препаратов. На сегодняшний день происходит разработка нескольких препаратов, включая цефтобипрол, далбаванцин, даптомицин, оритаванцин, телаванцин и тайгециклин. Однако, многие из этих антибиотиков принадлежат к существующим классам препаратов, и поэтому возможно быстрое формирование резистентности за счёт перекрёстной резистентности с существующими препаратами.

Даптомицин (daptomycin) является первым препаратом новой группы антибиотиков, классифицируемых как циклические липопептиды.

Разработка препарата

Даптомицин первоначально был получен из Streptomyces roseosporus в рамках программы скринирования микроорганизмов почвы. Разработка препарата проводилась в Eli Lilly с 1985 г. Начальная программа разработки была прекращена после выявления у добровольцев в первой фазе клинических испытаний случаев миопатии, возможно, вызванной применением даптомицина. Через какое-то время, с накоплением данных о частоте, последствиях и лечении лекарственно-индуцированной миопатии, а также по мере обострения необходимости разработки новых препаратов, особенно активных в отношении MRSA, потенциальная клиническая ценность даптомицина была пересмотрена. В 1997 г. Cubist Pharmaceuticals Inc. выкупила патент на даптомицин у Lilly и заново начала клинические испытания, используя новый режим дозирования — 1 раз в день — с целью сохранения антимикробного эффекта и уменьшения потенциальной токсичности. Chiron BioPharmaceuticals по лицензии Cubist проводит испытание препарата в Европе и некоторых других регионах, кроме США. Даптомицин разрешён в США с 2003 г. для применения при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных грам(+) возбудителями, в начале 2006 г. ожидается получить разрешение на применение даптомицина при грам(+) осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей в Европе.

Механизм действия

Механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных на сегодняшний день антибиотиков. Молекула представляет собой циклический липопептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, имеющий гидрофильное ядро и гидрофобный хвост. Гидрофобный хвост посредством кальций-зависимого механизма необратимо связывается с клеточной мембраной грам(+) бактерий. Формируется канал, приводящий к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме. В результате грубого нарушения процессов синтеза макромолекул наступает гибель бактериальной клетки. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие даптомицина не связано с разрушением клетки.

Фармакокинетика

Даптомицин имеет относительно длительный период полужизни, составляющий 8-9 ч, что делает возможным его однократное введение в течение дня. Фармакокинетика препарата при дозах 4, 6 и 8 мг/кг в день стабильна и предсказуема (максимальная концентрация (Cmax) составляет 58, 99 и 133 мг/л, 24-часовая площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) составляет 494, 747 и 1130 мг/ч на литр, соответственно). Низкий объём распределения (0,1 л/кг) указывает на то, что препарат в основном остаётся в плазме и межклеточной жидкости. Даптомицин в основном выделяется с мочой (78%), при этом около 50% действующего вещества в неизменном виде выделяется с мочой в течение 24 ч. Небольшая часть препарата (6%) выводится с калом.

Связывание даптомицина с белками плазмы, преимущественно альбуминами, составляет приблизительно 92%. Однако его связь с белками плазмы слабее, чем необратимая связь с бактериальной мембраной, а поэтому биодоступность даптомицина значительно выше, чем можно было бы ожидать, судя по уровню связывания с белками.

Учитывая, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450, и в настоящее время не известно лекарственных взаимодействий с другими препаратами, даптомицин может использоваться в комбинации с различными другими лекарственными средствами.

Активность in vitro

Даптомицин продемонстрировал высокую активность в отношении грам(+) возбудителей, включая чувствительные и полирезистентные стафилококки и энтерококки. In vitro проведено сравнение активности даптомицина, ванкомицина, линезолида и хинупристина/дальфопристина в отношении штаммов (n=203) различных грам(+) возбудителей, включая MRSA, ванкомицинорезистентные энтерококки и S.aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину. В целом, даптомицин обладал более высокой активностью в отношении всех протестированных микроорганизмов, за исключением Enterococcus faecium, в отношении которого он показал такую же активность, как и хинупристин/дальфопристин. Следует заметить, что даптомицин также активен in vitro в отношении недавно выделенных в Мичигане и Пенсильвании (Херши) штаммов ванкомицинорезистентного S.aureus (МПК 1,0 и 0,5 мг/л, соответственно).

Бактерицидная активность

Даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность in vitro. При концентрации, в 4 раза превышающей МПК, даптомицин приводил к гибели 99,9% MRSA в течение 8 ч, то есть бактерицидный эффект развивался быстрее, чем у линезолида и хинупристина/дальфопристина (p<0,05).

На фармакодинамической модели эндокардиальных вегетаций проведено сравнение активности даптомицина, нафциллина, линезолида и ванкомицина, отдельно и в сочетании с гентамицином, в отношении высоких (9,5 log10 КОЕ/г) и умеренных (5,5 log10 КОЕ/г) концентраций метициллиночувствительного S.aureus (MSSA) и MRSA в течение 72 ч. Были смоделированы применяемые у людей режимы дозирования каждого из препаратов. Сравнимое бактерицидное действие (гибель 99,9% бактерий) отмечено у нафциллина (только в отношении MSSA), ванкомицина и даптомицина в отношении умеренных концентраций, с более быстрым проявлением бактерицидного эффекта у даптомицина и нафциллина по сравнению с ванкомицином (4 против 32 ч, соответственно). При высокой концентрации микроорганизмов даптомицин демонстрировал бактерицидное действие как в отношении MSSA, так и MRSA через 24 ч, тогда как ванкомицин, линезолид и нафциллин не успели проявить бактерицидное действие в течение всего 72-часового периода исследования. Добавление гентамицина ускорило бактерицидное действие даптомицина до 8 ч, нафциллина — до 48 ч, но не оказало никакого эффекта на активность ванкомицина и линезолида. Более того, бактерицидная активность даптомицина сохранялась и в стационарную фазу, что является важным фактом при лечении глубоких инфекций.

Бактерицидная активность даптомицина оценивалась также по отношению минимальной бактерицидной концентрации (МБК) к МПК. Бактерицидная активность даптомицина в отношении S.aureus и S.epidermidis (МБК в пределах двух разведений МПК) была выше, чем у ванкомицина, линезолида и хинупристина/дальфопристина.

Синергизм и постантибиотический эффект

Проводилось также исследование активности комбинаций даптомицина с другими антибиотиками, наиболее часто в отношении Enterococcus spp. Синергизм отмечался в отношении ванкомицинорезистентных штаммов энтерококков при использовании комбинации даптомицина и рифампицина. Аддитивное действие или синергизм проявлялся также при комбинации даптомицина с ампициллином в отношении E.faecalis и E.faecium, и при комбинации даптомицина с гентамицином в отношении ампициллинорезистентного E.faecium. Антагонизм между даптомицином и другими антибиотиками не выявлен.

Даптомицин характеризуется длительным постантибиотическим эффектом, который зависит от концентрации и продолжается до 6 ч в отношении S.aureus и E.faecalis в присутствии свободного кальция в физиологических концентрациях.

Развитие резистентности к даптомицину

История показала, что всякий раз, когда новый антибиотик становится доступным для широкого применения, со временем формируется клинически значимая резистентность к нему. В исследованиях in vitro, проведённых до настоящего времени, показано, что получить резистентные к даптомицину штаммы сложно. Уникальный механизм действия даптомицина направлен на бактериальную клеточную стенку, и обычно при этом распространение резистентности среди бактерий происходит относительно медленно, по сравнению, например, с резистентностью, связанной с изменением рРНК. Требуется более 20 пассажей в присутствии даптомицина для получения небольшого количества штаммов со сниженной чувствительностью. В условиях клинического применения препарата формирование резистентности также происходит медленно, и на сегодняшний день описано только три случая E.faecium с МПК>32 мг/л, один E.faecalis с МПК 16 мг/л и пять S.aureus с МПК 2-8 мг/л.

Ни один из даптомицинорезистентных мутантов, полученных in vitro, не обладал резистентностью к ванкомицину или ампициллину, что объясняется различием в механизмах действия этих трёх препаратов. Развитие перекрёстной резистентности между даптомицином, гликопептидами и бета-лактамными антибиотиками маловероятно из-за уникальности механизма действия даптомицина.

Клинические испытания

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США одобрило применение даптомицина при лечении грам(+) осложнённых инфекций кожи и мягких тканей на основании результатов двух клинических исследований. В общей сложности, в них приняло участие 1092 пациента в возрасте от 18 до 85 лет с абсцессами, раневыми инфекциями и инфицированными диабетическими язвами стопы. Даптомицин в дозе 4 мг/кг, вводимый внутривенно 1 раз в день в течение 30 минут, сравнивался с ванкомицином в дозе 1 г, вводимым внутривенно 2 раза в день в течение 60 минут, или антистафилококковым пенициллином (клоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин или нафциллин), вводимым внутривенно в дозе 4-12 г 1 раз в день в течение 7-14 дней. В обоих исследованиях продемонстрировано, что даптомицин не уступает по эффективности антибиотикам сравнения. Анализ в соответствии с намерением применить лечение показал, что частота клинической эффективности составила 71,5% и 71,1% для даптомицина и препаратов сравнения, соответственно (95% доверительный интервал от -5,8 до 5,0). Среди пациентов, полностью прошедших курс лечения, показатель составил 83,4% и 84,2%, соответственно.

Другие клинические испытания

Даптомицин в настоящее время одобрен в США для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных S.aureus (включая MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae equisimilis и E.faecalis (только чувствительные к ванкомицину штаммы). В настоящее время Европейским агентством по оценке лекарственных средств рассматривается применение даптомицина для лечения грам(+) осложнённых инфекций кожи и мягких тканей. Проводятся также исследования эффективности даптомицина при других инфекциях. В проведённом недавно международном, многоцентровом, проспективном, рандомизированном, контролируемом, открытом исследовании третьей фазы оценена эффективность даптомицина у пациентов с эндокардитом и бактериемией, вызванными S.aureus. Пациенты с бактериемией (MSSA или MRSA) были распределены в случайном порядке в одну из групп терапии. В течение 2-6 недель внутривенно вводился даптомицин в дозе 6 мг/кг в день, полусинтетический пенициллин в дозе 2 г 6 раз в день, или ванкомицин в стандартных дозах 2 раза в день. MRSA был выделен у 37% и 38% пациентов в группе даптомицина и в группе сравнения, соответственно. Пациенты в группе сравнения получали первые 4 дня лечения гентамицин внутривенно. По результатам исследования даптомицин не уступал по эффективности препаратам сравнения.

Эффективность даптомицина при лечении внебольничной пневмонии оценивалась в двух международных клинических испытаниях третьей фазы, включавших почти 1000 пациентов. Клиническая эффективность даптомицина была ниже по сравнению с цефтриаксоном, что может объясняться значительным снижением активности даптомицина в присутствии сурфактанта. В связи с этим, даптомицин не применяется для лечения пневмонии.

Безопасность и переносимость

В двух исследованиях эффективности даптомицина при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей препарат характеризовался хорошей переносимостью. Частота и распределение нежелательных явлений при терапии даптомицином (n=534) и препаратами сравнения (n=558) были сопоставимы. Большинство нежелательных явлений расценивались как не связанные с проводимой терапией и имели лёгкую или среднюю степень тяжести. Одна или более нежелательных реакций отмечены у 18% пациентов, получавших даптомицин, и у 21% пациентов в группе сравнения. Наиболее частыми нежелательными явлениями были расстройство функции желудочно-кишечного тракта, реакции в месте инъекции и головная боль, причём, частота была сопоставима или ниже, чем в группе сравнения. Общее количество пациентов, прекративших лечение, в каждой группе составило 2,8%.

Учитывая возможность поражения мышечной ткани при применении даптомицина, о которой сообщалось на ранних этапах исследования, когда препарат вводился несколько раз в день, уровень креатинфосфокиназы (КФК) тщательно контролировался на протяжении всех исследований. Уровни КФК были сравнимы у пациентов всех групп до начала, во время и после завершения лечения. В исследовании эффективности даптомицина при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей повышение уровня КФК отмечалось у 9,3% пациентов в группе даптомицина и 8,9% пациентов группы сравнения. Только у двух (0,2%) пациентов, получавших даптомицин, повышение КФК сопровождалось миалгией и/или слабостью мускулатуры. В обоих случаях клинические признаки и лабораторные отклонения полностью разрешились после прекращения лечения даптомицином.

Выводы

Даптомицин — первый представитель нового класса антибиотиков, циклических липопептидов. Препарат характеризуется быстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грам(+) возбудителей, включая MRSA, S.aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, ванкомицинорезистентный S.aureus и ванкомицинорезистентные энтерококки. Он обладает высокой активностью в отношении бактерий как в стадии роста, так и в стационарной фазе. В клинических испытаниях даптомицин демонстрировал хороший профиль безопасности и эффективности, сопоставимый со стандартной терапией осложнённых инфекций кожи и мягких тканей. Вероятность формирования резистентности среди бактерий низка из-за уникальности механизма действия препарата.

Даптомицин применяется в клинической практике в США с 2003 г., и в настоящее время одобрен для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей; ожидается, что препарат станет доступен в Европе в начале 2006 г. Результаты недавно проведённых и продолжающихся клинических испытаний помогут установить диапазон клинического применения даптомицина, как возможной альтернативы имеющимся на сегодняшний день препаратам, в частности, гликопептидам, при лечении других грам(+) инфекций.


M.I. Raybak

The efficacy and safety of daptomycin: first in a new class of antibiotics for Gram-positive bacteria.

Clin Microbiol Infect 2006; 12(S1):24-32.

См. также: Даптомицин: лечение инфекций, вызванных грамположительными патогенами


40338

даптомицин, циклический липопептид

 
Вход
 Имя пользователя
 Пароль
 Запомнить меня

Даптомицин - первый представитель нового класса антибиотиков | Войти / Создать логин | 0 Комментарии
Порог
За коментарии ответственны только те, кто их поместил. Мы не несём ответственности за них.

Самая читаемая статья темы «Антимикробные препараты» (просмотров: 101299)
Последние 10 статей на тему «Антимикробные препараты»

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2015 НИИАХ СГМА  website@antibiotic.ru