Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Пятница, 23 февраля 2018 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Разделы сайта
Навигация
Сотрудничество
Конференции и семинары МАКМАХ и НИИАХ
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия (КМАХ)
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Рассылка
Новости сайта
Re: Рифаксимин в лечении печёночной энцефалопатии(Оценка: 1)
от rlepotakiss
20 ноября 2013 г.
а вот полный перевод статьи:


Оригинальная статья.
Рифаксимин в лечении печеночной энцефалопатии.
Nathan M. Bass, M.B., Ch.B., Ph.D., Kevin D. Mullen, M.D., Arun Sanyal, M.D., Fred Poordad, M.D., Guy Neff, M.D., Carroll B. Leevy, M.D., Samuel Sigal, M.D., Muhammad Y. Sheikh, M.D., Kimberly Beavers, M.D., Todd Frederick, M.D., Lewis Teperman, M.D., Donald Hillebrand, M.D., Shirley Huang, M.S., Kunal Merchant, Ph.D., Audrey Shaw, Ph.D., Enoch Bortey, Ph.D., and William P. Forbes, Pharm.D.
N Engl J Med 2010; 362:1071-1081March 25, 2010
В США приблизительно 5,5 миллионов человек имеют цирроз печени, который является весомой причиной осложнений и смерти.1-3 Печеночная энцефалопатия, осложнение цирроза печени, ложится тяжелым грузом на плечи пациентов, их семей, а также систему здравоохранения.1,4 Случаи явной печеночной энцефалопатии истощают, зачастую встречаются без предвестников, делая пациентов неспособными позаботиться о самих себе, и зачастую приводят к госпитализации.1,4 В 2003 году было госпитализировано более 40 000 пациентов с печеночной энцефалопатией, в 2004 году их число возросло до 50 000.4 Хотя распространенность случаев печеночной энцефалопатии кажется не имеющей связи с причиной цирроза, 5 нарастают частота и тяжесть таких эпизодов, предвещая увеличение риска болезни.6,7
Печеночная энцефалопатия - это психоневрологический синдром, включающий в себя комплекс симптомов, таких как ухудшение ментального статуса, психомоторная дисфункция, ухудшение памяти, увеличение времени реакции, сенсорные нарушения, слабая концентрация внимания, дезориентация и в тяжелых случаях кома.1,7,8 Клинический диагноз явной печеночной энцефалопатии основывается на сочетании двух типов симптомов: ухудшение ментального статуса, определяемого по шкале Conn (также называемой West Haven criteria) (от меток 0-4 к более высоким, говорящим о более грубых нарушениях), 9 и ухудшение нейромоторной функции.1,10 Шкала Conn рекомендована к работе при печеночной энцефалопатии для оценки явной печеночной энцефалопатии в клинических испытаниях. К признакам нейромотрных нарушений относят гиперрефлексию, ригидность, миоклонус и астериксис (крупный, миоклонический, «хлопающий» мышечный тремор ), для оценки которых используется шкала тяжести астериксиса.10-12
В основном терапия печеночной энцефалопатии сосредоточена на лечении обострений в момент их возникновения и стремлении снизить содержание азотных производных в кишечнике, так как при ближайшем рассмотрении это согласуется с гипотезой, что все это - последствия систематического накопления кишечником нейротоксинов, выводимых им (особенно аммиачных) у пациентов с ослабленной функцией печени и портосистемным шунтированием.2,3,13 Текущим стандартом терапии пациентов с печеночной энцефалопатией является лечение с использованием невасывающихся дисахаридов лактита или лактулозы, уменьшением всасывания аммиачных производных с помощью слабительных средств или изменение в толстом кишечнике рН.14
В открытом, плацебоконтролируемом single-site (одинокий участок) исследовании Sharma et al. показали, что лактулоза эффективна для предотвращения обострений печеночной энцефалопатии.15 В этом исследования принимали участие 125 пациентов с купированным недавним эпизодом печеночной энцефалопатии; они были произвольно разделены на 2 группы в соотношении 1:1, пациенты основной и контрольной группы получали лактулозу и плацебо соответственно сроком до 20 месяцев. За время исследования уже к 14 месяцу стало очевидно, что количество пациентов с обострениями в группе лактулозы меньше, чем в группе плацебо (19.6% и 46.8%, P=0.001). Однако, негативные моменты лечения с использованием лактулозы, включая слишком сладкий вкус и побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как вздутие, метеоризм, сильную и непрогнозируемую диарею, которая могла привести к дегидратации, стали причиной плохого комплаэнса.16-18
Также известно, что применение оральных антибиотиков (неомицин, паромомицин, ванкомицин и метронидазол), как в сочетании с лактулозой, так и без нее, эффективно уменьшает количество аммиак-продуцирующих кишечных бактерий у пациентов с печеночной энцефалопатией.14,16,17 Однако некоторые оральные антибиотики не рекомендуются для длительного приема из-за нефро-, ототоксичности и риска развития периферичесой нейропатии 19,20 и тем более противопоказаны пациентам с заболеваниями печени.19,21,22
Антибиотик Рифаксимин минимально абсорбируется при пероральном приеме, за счет чего достигаются высокие концентрации антимикробного препарата в кишечнике, обладает широким спектром действия in vitro, включающим грамм-положительные и грамм-отрицательные, анаэробные и аэробные кишечные бактерии, и имеет низкий риск развития бактериальной резистентности.23-25 По результатам рандомизированного исследования Рифаксимин оказался более эффективным, чем неабсорбируемые дисахариды, и сильнее эквивалентных доз других антибиотиков, использовавшихся для лечения обострений печеночной энцефалопатии.26-39 Кроме того, минимальный риск развития побочных эффектов делает рифаксимин наиболее предпочтительным для длительного приема по сравнению с антибиотиками, в большей степени всасывающимися в кишечнике с риском появления выраженных побочных эффектов.
In this phase, мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, длившемся более 6 месяцев, мы оценивали эффективность и безопасность Рифаксимина, принимаемого одновременно с лактулозой, для поддержания ремиссии при печеночной энцефалопатии у наших пациентов, которые имели в недавнем прошлом повторяющиеся обострения ПЭ.
Методы.
Обследование пациентов:
Критерями для включения в исследование были возраст не менее 18 лет; не менее 2 эпизодов клинически выраженной ПЭ (по шкале Conn , ≥2)9,12 вследствие цирроза печени в течение полугода до исследования; зафиксированная ремиссия (по шкале Conn 0 or 1); и не более 25 баллов по шкале Model for End-Stage Liver Disease (MELD)40 , в которой показатели находятся в диапазоне от 6 до 40 (чем выше показатель, тем больше повреждена печень). Обострения печеночной энцефалопатии учащаются при желудочно-кишечных кровотечениях, требующих трансфузии не менее 2 единиц крови, при приеме лекарств, почечной недостаточности, требующей диализа или повреждениях центральной нервной системы, не относящихся к предшествующим эпизодам ПЭ.
Критериями исключения были ожидаемая трансплантация печени в течение месяца после отбора и наличие факторов заведомо стремительного прогрессирования печеночной энцефалопатии (включая желудочно-кишечные кровотечения и установку портосистемного шунта или трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта) в течение 3 месяцев, предшествующих отбору, хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина >2.0 мг/дл (177ммоль/л), дыхательная недостаточность, анемия (уровень гемоглобина <8г/дл), нарушения электролитного баланса (натрий сыворотки <125 ммоль/л, кальций сыворотки >10 мг/дл (2,5 ммоль/л), либо калий <2.5 ммоль/л), интеркуррентные инфекции и наличие спонтанного бактериального перитонита. Все пациенты либо их законные представители дали письменное информированное согласие.
Дизайн и методы исследования.
Протокол был одобрен Экспертным советом организаций (Institutional Review Board , IRB) и комитетом по этике в каждом центре и был проведен в соответствии с требованиями Международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonisation, ICH), а также другими применимым законами и нормативами. Исследование включало предварительный отбор, дальнейшее наблюдение до внесения в окончательные списки участников исследования и фазу 6-месячного лечения. В день накануне исследования подходящим пациентам путем рандомизации в соотношении 1:1 было назначено 550мг рифаксимина либо плацебо ежедневно 2 раза в день на 6 месяцев либо до прекращения ими участия в исследовании лекарственного препарата по причине … либо другим причинам. Сопутствующее назначение лактулозы было допустимо в течение всего исследования.
Протокол исследования был разработан при участии Salix Pharmaceuticals и академических авторов. Сведения были собраны от главных исследователей каждого центра (см. в Приложении) и контролировались Omnicare Clinical Research, Clinical Trial Management Services (теперь Chiltern International) и ClinStar Europe под надзором представителей Salix, которые также анализировали информацию. Все авторы участвовали в интерпретации информации и написании чернового варианта статьи. Нанятый Salix редакционный консультант помогал в проверке последующих предварительных результатов вплоть до представления результатов. Все авторы подтверждают полноту и достоверность как самой информации, так и ее интерпретации.
Оценка эффективности и безопасности.
Врачебный осмотр проходил на 7, 14 сутки и далее каждые 2 недели вплоть до 168 дня (окончание периода лечения) с необязательным осмотром на 42, 70, 98, 126 и 154 сутки. Также проводился контроль состояния пациентов по телефону в течение времени между врачебными осмотрами. Оценка включала контроль состояния по шкале Conn и степень астериксиса. Оценка по шкале Conn соответсвовала: 0 – не выявлено личностных или поведенческих отклонений; 1 – легкие изменения сознания, эйфория, тревога, неспособность долго удерживать внимание на чем-либо, ухудшение способности к простейшим математическим действиям (складывать и вычитать); 2 – летаргия, дезориентация во времени и пространстве, явные личностные изменения, неуместное поведение; 3 – сонливость, ступор, реакция только на раздражители, путанность сознания, выраженная дезориентация, странное поведение; 4 – кома.9 Астериксис оценивался согласно стандартным методам, по просьбе пациент должен вытянуть руки, согнув запястья в обратном направлении, и растопырить пальцы и сохранить такую позу 30 и более секунд.11,39 Оценка астериксиса соответственно: 0 – нет тремора, 1 – несколько хлопающих движений, 2 – периодические хлопающие движения, 3 – частые хлопающие движения, 4 – почти постоянные хлопающие движения.11 Исследователи и местные кадры, которые выполняли оценку, проходили обучение согласно указаниям, для обеспечения корректной оценки на местах.
Статистический анализ
Оценка эффективности проводилось на intention-to-treat выборке, включавшей пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лечения. Первичным конечной точкой эффективности было время до возникновения значительно выраженного эпизода печёночной энцефалопатии, определявшееся со времени принятия первой дозы изучаемого лекарственного препарата как возрастание эталонных показателей шкалы Conn от 0-1 до 2 и выше либо изменения по шкале Conn от 0 до 1 в сочетании с увеличением астериксиса на 1 по соответствующей градации. Ключевой вторичной конечной точкой в оценке эффективности была госпитализация по поводу печеночной энцефалопатии.
Использовалась модель пропорциональных рисков Кокса с двусторонним критерием и уровнем значимости 0,05, и сравнивалось время до возникновения обострения в группе рифаксимина и в группе плацебо (с поправкой на географический регион). Также был использован метод Каплан-Майера для оценки доли пациентов с развитием обострения ПЭ в дальнейшем в ходе исследования. С пациентами, покинувшими исследование по несвязанным с развитием ПЭ причинам (таким как нежелательные явления либо по просьбе пациента), в течение 6 месяцев после рандомизации поддерживалась связь для определения количества возникших у них эпизодов обострения ПЭ с момента ухода. Информация о пациентах, которые к 168 дню исследования не имели обострения ПЭ, рассматривалась на момент последнего контакта либо в 168 день. Данные по пациентам, не имевшим до 168 дня исследования госпитализации, связанной с ПЭ, рассматривались по окончании исследования либо на 168 день. Аналогичные методы использовались для оценки вторичной конечной точки: времени госпитализации, связанной с ПЭ.
Первичные конечные точки оценивались в подгруппах пациентов, сопоставимых по следующим характеристикам: географический регион, пол, возраст, раса и этническая группа, соотносимость по шкалам MELD и Conn, продолжительность подтвержденной ремиссии, число обострений ПЭ в течение 6 месяцев до рандомизации, диабет, использование в базисной терапии лактулозы, предшествующая установка транюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.
Объем выборки калькуляции был определен исходя из допущения развития ПЭ у 50% и 70% пациентов в группе рифаксимина и плацебо соответственно. Калькуляция выявила бесспорное превосходство рифаксимина над плацебо статистически значимое более чем в 80% , для чего нам потребовалось оценить 100 пациентов на группу. Данные по безопасности были суммированы с данными описательной статистики. Оценка безопасности включала нежелательные явления, опасные нежелательные явления, нежелательные явления специфичные для сопутствующей инфекции, в том числе респираторные и желудочно-кишечные инфекции и другие симптомы. Инфекции представляли особый интерес, т.к. известны потенциальные побочные эффекты системных антибиотиков, лекарств других групп, также как известны побочные эффекты, свойственные для рифаксимина.
Результаты
Исследование пациентов
Пациенты (общее количество 299, из них 205 из США, 14 из Канады и 80 из России) были выбраны для принятия исследуемого лекарства случайным образом на 70 исследовательских базах. Исследование началось 5 декабря 2005 года и было завершено 15 августа 2008 года. Все пациенты получали по крайней мере разовую дозу исследуемого медикамента и подвергались как минимум однократной оценке безопасности после внесения в списки участников исследования. Таким образом, все пациенты были включены в обе ITT-выборки и выборку по безопасности (Рис.1 Рандомизация и отслеживание ITT-выборки).
В соответствии с протоколом исследования изучение лекарственного препарата заканчивалось в момент возникновения первого обострения ПЭ. Случаи более раннего прекращения , связанные с иными нежели возникновение обострения причинами, были сходны в группе рифаксимина и в группе плацебо.
Исходные характеристики также были сходны в обеих группах (табл. 1 Исходные характеристики в соответствующих группах пациентов). Пациенты были преимущественно белые, мужчины, моложе 65 лет. Все пациенты имели в анамнезе клинически выраженные эпизоды ПЭ, связанной с прогрессированием заболевания печени, диагноз основывался на выявлении 2 и более эпизодов ПЭ (Conn score, ≥2) за 6 месяцев до начала отбора.
Процент пациентов, получавших в составе базовой терапии лактулозу, был практически одинаков в группе рифаксимина (91,4%) и в группе плацебо (91,2%); средняя суточная доза лактулозы в ходе исследования была стабильна (см. Приложение, доступна полная версия этой статьи на NEJM.org). Как правило, использовалась сопутствующая терапия, стандартная для пациентов с хроническими заболеваниями печени. (Табл. 1)
Средняя продолжительность (±SD) лечения составила 130.3±56.5 дней в группе рифаксимина и 105.7±62.7 дней в группе плацебо. Комплаэнс считался достигнутым при использовании пациентами не менее 80% предписанных таблеток, и в обеих группах он оказался высоким (84.3% в группе рифаксимина и 84.9% в группе плацебо).
Развитие обострений.
Развитие обострения печеночной энцефалопатии было зафиксировано у 31 из 140 (22,1%) пациентов в группе рифаксимина и у 73 из 159 (45,9%) - в группе плацебо. (Рис.2А)
Оценка Каплан-Маейра первичных и вторичных конечных точек в ITT-выборке показала время до развития обострения ПЭ (первичная конечная точка). Соотношения риска развития обострения ПЭ в группе рифаксимина относительно группы плацебо составило 0,42 (95% CI, 0.28-0.64; P<0.001), что отражает относительное снижение риска развития обострения ПЭ на 58% в группе рифаксимина по сравнению с группой плацебо в течение 6-месячного периода наблюдения. Согласно этим данным если 4 пациентам понадобится лечение рифаксимином, то за 6 месяцев наблюдения будет предотвращен 1 эпизод ПЭ. Степень уменьшения риска развития обострения ПЭ с помощью рифаксимина сопоставима во всех подгруппах (Рис.3)
Результаты в подгруппе анализа.
Госпитализация
Госпитализация по причине ПЭ была зафиксирована у 19 из 140 пациентов (13,6%) в группе рифаксимина и у 39 из 159 (22,6%) в группе плацебо. Соответственно коэффициент риска госпитализации группы рифаксимина относительно группы плацебо 0,5 (95% CI, 0.29-0.87; P=0.01), что отражает уменьшение вышеупомянутого риска при использовании рифаксимина вместо плацебо на 50% (Рис.2B).
Безопасность
Процент нежелательных явлений в ходе исследования практически одинаков в группе рифаксимина (80,0%) и плацебо (79,9%), так же как и процент серьезных нежелательных явлений (Табл. 2). Среди нежелательных явлении были отмечены инфекции; в группе рифаксимина инфекция, связанная с Clostridium difficile, была зафиксирована у 2 пациентов, в группе плацебо отсутствовала, при этом у обоих пациентов, у которых была выявлена инфекция Clostridium difficile, имели следующие фаркторы риска: пожилой возраст, многочисленные недавние госпитализации, сопровождавшиеся многократными курсами антибиотикотерапии, использование пантопразола в качестве ИПП. Обоим пациентам проводилось лечение инфекции в сопровождении рифаксимина, после чего у обоих было диагностировано полное выздоровление.
В ходе исследования 20 пациентов из всех исследуемых умерло (9 человек в группе рифаксимина и 11 - в группе плацебо). У большинства умерших имелись ситуации, предвещавшие прогрессирование заболевания: у пяти пациентов в каждой из групп был цирроз печени, декомпенсированный цирроз, печеночная недостаточность, алкогольный цирроз либо терминальная стадия печеночной недостаточности, у двоих пациентов в каждой из групп имелись варикозное расширение вен пищевода или кровотечение из них. Почти все умершие пациенты имели доказанный изначально, независимо от печеночной энцефалопатии, декомпенсированный цирроз печени (портальная гипертензия, асцит, желтуха), с которым связано уменьшение вероятности выживания.41,42
Обсуждение
Предупреждение эпизодов печеночной энцефалопатии является важной задачей в лечении пациентов с заболеваниями печени,1,2,4,6,7; особенно с момента появления клинически выраженной печеночной энцефалопатии ослабляется и исчезает способность к уходу за собой, ведущие к неправильному питанию и несоблюдения лечебного режима, которые приводят в свою очередь к тяжелой симптоматике, частым госпитализациям, плохому качеству жизни. Наше исследование продемонстрировало, что использование рифаксимина уменьшает риск развития обострения ПЭ на протяжении 6 месяцев среди пациентов в состоянии ремиссии и имеющих в анамнезе недавнюю клинически выраженную ПЭ (≥2 эпизодов за 6 месяцев, предшествующих исследованию). Снижение риска очевидно во всех подгруппах, далее демонстрируется постоянство результатов, что позволило досрочно убедиться в эффективности рифаксимина в лечении клинически выражено ПЭ.26-34,39
Текущее исследование отличается от предыдущих рандомизированных исследований тем, что нами оценивался в большей степени защитный эффект в отношении возникновения новых клинически выраженных эпизодов ПЭ нежели эффект в устранении острых клинических симптомов; также исследование охватывает большее количество пациентов и имеет больший временной интервал. В предшествовавших рандомизированных исследованиях рифаксимин назначался на 21 день, либо меньше, либо курсами на 14-15 дней в месяц в течение 3-6 месяцев.33,34,39
Наше исследование показало превосходство использования рифаксимина в лечении пациентов на лечением с использованием только лактулозы. Более 90% принимали попутно лактулозу на протяжении исследования, существенны терапевтически эффект был зафиксирован в течение 28 дне после ранзомизации. Для сопоставления: в последнем одноцентровом открытом исследовании среди 120 пациентов было показано, что хотя использование лактулозы и более эффективно, чем отсутствие активного лечения, в отношении предупреждения клинически выраженной ПЭ,15 терапевтический эффект лактулозы стал очевиден только после 4 месяцев.
В данном исследовании использование в лечении рифаксимина привело к снижению риска госпитализации по причине ПЭ, что отражает клиническую значимость сделанных нами выводов. Также снижение риска госпитализации подтверждает результаты ретроспективного обзора,4,43 в котором показано, что рифаксимин в сравнении с лактулозой уменьшает продолжительность и частоту госпитализаций и стационарные расходы.
Развитие нежелательных явлений в общем и инфекций в частности в группе рифаксимина и в группе плацебо оказались очень похожими. Профиль безопасности рифаксимина значительно превосходит таковой у системных антибиотиков, что в частности важно для пациентов с заболеваниями печени.31 Распространенность нефро- и ототоксичности, связанных с использованием аминогликозидов (т.к. неомицин и паромомицин), а также тошнота и периферическая нейропатия, возникающие при длительном приеме метронидазола, ограничивают возможности их применения у пациентов с печеночной энцефалопатией.19,21,22
Риск развития бактериальной резистентности при применении рифаксимина также значительно ниже, чем при приеме системных антибиотков. Содержание рифаксимина в плазме незначительно, поэтому бактерии вне желудочно-кишечного тракта не подвержены значимому воздействию со стороны рифаксимина. К тому же, в то время как резистентность других антимикробных агентов плазмо-опосредована, развитие резистентности к рифаксимину связано с реверсивными геномными изменениями. Для хромосомной мутации и селекции, ведущей для клинически релевантной резистетности, не может быть использована летальная мутация, также как и не может быть значимо утрачена вирулентность, так как в противном случае ген резистентности не сможет быть передан. В исследованиях in vitro и in vivo эффективности рифаксимина в отношении симбионтной флоры выявлено, что резистентные к рифаксимину микроорганизмы обладают низкой жизнеспособностью.25,44,45
Итак, данное исследование выявило сильный протективный эффект рифаксимина в отношении профилактики развития эпизодов ПЭ. Также рифаксимин снижает риск госпитализации по причине ПЭ.1,31
При поддержке Salix Pharmaceuticals (study RFHE3001).
Dr. Bass доложил о принятии консультативной помощи или вознаграждении за консультирование от Salix и Hyperion, вознагреждении за лекцию от Salix; Dr. Mullen, руководство комитетом и вознагражение за доклад от Salix; Dr. Sanyal, вознаграждение за консультирование от Salix, Takeda, Sanofi-Aventis, Ikaria, Astellas, Pfizer, Gilead, Vertex, Exhalenz, Bayer-Onyx, Amylin и Norgine и грант от Salix, Sanofi-Aventis, Gilead, Intercept, and Roche; Dr. Poordad вознаграждение за консультирование от Salix; Dr. Neff, вознаграждение за доклад от Roche, Three Rivers и Bristol-Myers Squibb; Dr. Sigal, вознаграждение за консультирование и помощь от Salix, Otsuka, Ikaria и Roche, вознаграждение за доклад от Otsuka и грант от Salix и Gilead; Dr. Sheikh, грант от Salix; Dr. Frederick, вознаграждение за консультирование и помощь от Salix and Hyperion and lecture fees from Salix; Ms. Huang, Dr. Merchant, Dr. Shaw и Dr. Bortey report being employees of and holding stock in Salix; and Dr. Forbes reports being an officer and employee of Salix and holding stock in the company.
No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

We thank Jane Saiers, Ph.D., of WriteMedicine and David Sorscher, Ph.D., of Salix Pharmaceuticals for their assistance in the preparation of a previous draft of the manuscript.
Source Information

From the University of California, San Francisco (N.M.B.), and California Pacific Medical Center (T.F.) — both in San Francisco; Cedars–Sinai Medical Center, Los Angeles (F.P.); University of California, San Francisco, Fresno (M.Y.S.); and Scripps Clinical Research Center, La Jolla (D.H.) — all in California; Metrohealth Medical Center, Case Western Reserve University, Cleveland (K.D.M.), and University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati (G.N.) — both in Ohio; Virginia Commonwealth University, Richmond (A.S.); University of Medicine and Dentistry of New Jersey, Newark (C.B.L.); Weill Medical College of Cornell University (S.S.) and New York University School of Medicine (L.T.) — both in New York; Asheville Gastroenterology Associates, Asheville, NC (K.B.); and Salix Pharmaceuticals, Morrisville, NC (S.H., K.M., A.S., E.B., W.P.F.).

Address reprint requests to Dr. Forbes at Salix Pharmaceuticals, 1700 Perimeter Park Dr., Morrisville, NC 27560.
Appendix

In addition to the authors, the following investigators participated in this study: Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia — O. Alexeeva; University of California, San Diego, Liver Center, San Diego — E. Alpert; Moscow Medical Academy, Moscow — V. Ananchenko; Albert Einstein Medical Center, Philadelphia — V. Araya; Dartmouth–Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH — B. Berk; Gastroenterology Clinic, Monroe, LA — B. Bhandari; Center for Liver Disease and Transplantation, Columbia University Medical Center, New York — R. Brown; City Clinical Hospital #24, Moscow — E. Burnevich; University of Calgary Department of Medicine Health Sciences Center, Calgary, AB, Canada — K. Burak; Portage Regional Gastroenterology, Ravenna, OH — M. Cline; Vancouver Island Health Research Center, Victoria, BC, Canada — D. Daly; University of Colorado Health Science Center, Denver — L. Forman; Kansas City Gastroenterology and Hepatology, Kansas City, MO — B. Freilich; Royal Victoria Hospital, Montreal — P. Ghali; Clinic of Modern Medicine, Moscow — V. Gorbakov; Mount Sinai School of Medicine Recanti–Miller Transplant Institute, New York — P. Grewal; Charlotte Gastroenterology and Hematology, Charlotte, NC — J. Hanson; Long Beach Veterans Affairs (VA) Medical Center, Long Beach, CA — M. Jamal; Houston Digestive Diseases, Houston — S. Khan; University of Washington, Seattle — A. Larson; Alamo Medical Research, San Antonio, TX — E. Lawitz; Russian Academy of Advanced Medical Education of Roszdrav, Moscow — I. Loranskaya; University of Wisconsin Medical School, Madison — M. Lucey; Banner Good Samaritan Medical Center Liver Disease Center, Phoenix, AZ — R. Manch; Christus Transplant Institute, San Antonio, TX — R. McFadden; University of Rochester Medical Center, Rochester, NY — B. Maliakkal; Kirklin Clinic, Birmingham, AL — B. McGuire; Medical Company Hepatolog, Samara, Russia — V. Morozov; ClinBio Research Corporation, Merced, CA — S. Munnangi; Rayzan Regional Clinical Hospital, Ryazan, Russia — A. Nizov; Gastrointestinal Specialists of Clarksville, Clarksville, TN — A. Patel; Gastroenterology and Hepatology Clinic, Abbotsford, BC, Canada — H. Pluta; Brigham and Women's Hospital, Boston — A. Qamar; Smolensk Regional Clinical Hospital, Smolensk, Russia — V. Rafalsky; University of California Davis Medical Center, Sacramento — L. Rossaro; Metropolitan Research, Fairfax, VA — V. Rustgi; Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee — K. Saeian; VA Medical Center, Iowa City, IA — W. Schmidt; Gastroenterology Associates of Central Georgia, Macon — S. Sedghi; Transplant Unit, Washington, DC — K. Shetty; Saratov State Medical University of Roszdrav, Saratov, Russia — Y. Shvarts; University Internal Medicine Specialists, Detroit — F. Siddiqui; City Clinical Hospital Sergey Petrovich Botkin, Moscow — T. Sotnikova; University of Vermont College of Medicine Digestive Diseases Center, Burlington — D. Strader; Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN — J. Talwalkar; Concorde Medical Group, New York — H. Tobias; Permian Research Foundation, Odessa, TX — R. Vemuru; City Hospital of St. Reverend Martyr Elizabeth, St. Petersburg, Russia — N. Volga; Infections Clinical Hospital #2, Moscow — E. Voltchkova; New York Medical College, Valhalla — D. Wolf; City Infections Hospital #30 Sergey Petrovich Botkin, St. Petersburg, Russia — A. Yakovlev; Carolina Center for Clinical Trials, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill — S. Zacks; Center to Prevent and Fight the Acquired Immunodeficiency Syndrome and Infectious Diseases, St. Petersburg, Russia — N. Zakharova.



Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2017 НИИАХ СГМА  website@antibiotic.ru